氯吡格雷日薄西山!已退出主流指南一线用药

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氯吡格雷日薄西山!已退出一线药物的主流指南

医学界

1997年,根据CAPRIE研究的积极结果,氯吡格雷被批准作为冠心病的二级预防药物。

随着CREDO,CURE,CLARITY,COMMIT和其他研究的出现,氯吡格雷的适应症已经扩展到经皮冠状动脉介入治疗(PCI),ST段抬高心肌梗死(STEMI)和非ST段。心肌梗死升高的患者(NSTEMI)已成为急性冠状动脉综合征(ACS)患者和未来20年术后PCI的抗血小板治疗的基石。

然而,氯吡格雷不是一种完美的抗血小板药物。

■作为一种前药,氯吡格雷需要经过两个代谢步骤才能转化为活性形式。然而,大约三分之一的患者在氯吡格雷中代谢或缓慢代谢,并且它们转化前药的能力不足,影响其功效;

■即使对于代谢类型较快的患者,当服用特定药物(如奥美拉唑)时,由于竞争性抑制,也会在一定程度上影响其疗效;

■由于代谢过程的复杂性,氯吡格雷的起效时间超过2小时,因此在紧急情况下无法满足临床需要;

■此外,作为不可逆的P2Y12受体抑制剂,氯吡格雷在抑制血小板方面是不可逆的,当发生紧急出血事件时,它不能快速终止其药理作用。

这些缺陷也有助于下一代P2Y12药物的开发和应用。这些新的P2Y12抗血小板药物包括普拉格雷,替格瑞洛和坎格雷洛。近年来,许多研究比较了这些新型P2Y12受体拮抗剂和氯吡格雷在不同临床环境中的功效。

ACS患者

2007年,TRITON-TIMI 38研究发表了普拉格雷和氯吡格雷在ACS患者中的比较,提示普拉格雷与氯吡格雷相比显着降低了主要的心血管不良事件(9.9%vs 12.1)%,P <0.001),然而,风险普拉格雷严重致命性出血的发生率高于氯吡格雷(1.4%vs。0.9%; P=0.01)。

两年后,PLATO研究发表了替卡格雷和氯吡格雷在ACS患者中的比较。结果显示,替卡格雷显着降低了缺血事件的风险(9.9%对11.7%,P <0.001),并且严重出血的风险没有增加(11.6%对11.2%,P=0.43)。

同样于2009年发表的冠军PCI研究评估了康瑞普林和氯吡格雷在ACS患者中的短期疗效,提示康瑞罗并未改善48小时缺血风险,但出血风险增加。

这些研究表明,与氯吡格雷相比,普拉格雷和替卡格雷可有效降低ACS患者的缺血风险。

STEMI患者接受急诊PCI治疗

PLATO研究的一项亚组研究分析了替卡格雷和氯吡格雷在接受急诊PCI的STEMI患者中的疗效。该研究共纳入7,544名STEMI患者,结果显示替卡格雷的缺陷减少。血液事件的趋势在诸如心血管死亡和心肌梗塞的次要终点中具有显着益处,并且不影响大出血事件(HR=0.98; P=0.76)。

在TRITON-TIMI 38研究的STEMI亚组中,普拉格雷还显示可减少接受PCI治疗的STEMI患者的缺血事件(HR=0.79,P=0.022),但有增加大出血风险的趋势。

这两项研究表明,替卡格雷和普拉格雷可以降低接受急诊PCI的STEMI患者发生缺血事件的风险,同时不会显着增加大出血事件的发生率。

STEMI患者接受溶栓治疗

溶栓治疗的患者出血风险高于其他患者,因此新的P2Y12受体抑制剂是否仍然可以从溶栓治疗中获益是值得怀疑的。今年发布的TREAT研究给出了这个问题的答案。

在TREAT研究中,3799名接受溶栓治疗的STEMI患者显示替卡格雷和氯吡格雷的出血风险没有显着增加(0.73%vs 0.69%,非劣效性检验P <0.001)。

NSTE-ACS患者

2012年发表的TRILOGY ACS研究评估了普拉格雷和氯吡格雷对未接受血运重建的NSTE-ACS患者的疗效。结果提示普拉格雷组的缺血风险和氯吡格雷无统计学差异(13.9%vs 16.0%,P=0.21),两组出血风险无显着差异。

PLATO研究的另一项亚组研究也比较了替卡格雷和氯吡格雷在NSTE-ACS患者中的疗效。替卡格雷组的缺血风险显着低于氯吡格雷组(10.0%对12.3%,P=0.001),并且不会增加大出血的风险。

这些研究表明,新的P2Y12抑制剂也可以从NSTE-ACS患者中获益。

选择性PCI患者后稳定的冠心病

没有大型RCT来比较普拉格雷和氯吡格雷在择期PCI患者中的安全性和有效性。 2012年发表的TRIGGER-PCI研究评估了血小板高反应性选择性PCI患者的使用情况。由于缺血事件发生率低,LaGray的安全性和有效性未能获得有效数据。

■Hochholzer等人于2015年发表的另一项研究比较了选择性PCI患者血小板与普拉格雷和氯吡格雷的反应性。结果表明,普拉格雷显着降低了高血小板反应患者的比例(33%对55%; p <0.001)。

■STEEL-PCI,发表于2018年,也评估了替卡格雷在血小板高反应性结束时选择性PCI患者的安全性和有效性。结果表明,给药1个月后血小板高于氯吡格雷。替卡格雷组的反应性发生率显着降低(0%对21%)。

虽然没有关于两种新型P2Y12抑制剂在择期PCI中疗效的确切数据,但先前的研究表明氯吡格雷在这一人群中的血小板高反应性发生率高于新的P2Y12抑制剂。表明新型P2Y12受体抑制剂的潜在益处。

ALPHEUS研究旨在评估替卡格雷在择期PCI患者中的安全性和有效性,并在1,900名患者中进行了研究,结果可能会在不久的将来公布。

高危患者出血

氯吡格雷作为一种不可逆的P2Y12抑制剂,在出血事件中没有有效的拯救方法。因此,对于高出血风险的患者,氯吡格雷可能不是一个好的选择。

总结

上述证据表明,在ACS患者中,与氯吡格雷相比,新型P2Y12受体抑制剂显着降低了缺血风险,氯吡格雷在每种危险分层和不同治疗方式中都能保持这种益处。对于选择性PCI后稳定型冠心病患者,虽然没有足够的数据表明新型P2Y12抑制剂的益处,但血小板高反应性的评估表明新的P2Y12抑制可能带来更多的缺血风险。从中得利。

因此,主要指南还指出,ACS患者对氯吡格雷的推荐建议低于新P2Y12抑制剂。在稳定的冠心病患者中,我们预计下一个研究结果将导致当前的治疗策略。影响。

参考

[1] Wiviott SD等。普拉格雷与氯吡格雷治疗急性冠状动脉综合征的患者。 N Engl J Med。 2007年11月15日; 357(20): 2001-15。

[2] Wallentin L,et al。急性冠状动脉综合征患者使用替格瑞洛与氯吡格雷治疗。 N Engl J Med。 2009年9月10日; 361(11): 1045-57。

[3] Harrington RA,et al。坎格雷洛对PCI患者血小板的抑制作用。 N Engl J Med。 2009年12月10日; 361(24): 2318-29。

[4] Orme RC,et al。对于稳定性冠状动脉疾病(STEEL-PCI)经皮冠状动脉介入治疗患者,替卡格雷与两种剂量方案相比,氯吡格雷的研究。循环。 2018年6月21日。

[5] Hochholzer W,et al。选择性冠状动脉介入治疗患者的不同噻吩吡啶负荷策略的随机比较: ExcelsiorLOAD试验。 J Am Coll Cardiol Intv9: ,看到更多